“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者開(kāi)展CAR-T治療，全部患兒的癥狀都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊(duì)列相關(guān)研究，也讓我們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療其他自身免疫病懷有信心。”

10月8日，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(下稱浙大兒院)副院長(zhǎng)、腎臟泌尿中心主任毛建華教授在接受媒體采訪時(shí)對(duì)外通報(bào)有關(guān)CAR-T治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒的情況。

SLE是自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，常侵犯多系統(tǒng)和多臟器，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。對(duì)于兒童患者而言，臨床表現(xiàn)比成人更復(fù)雜，且預(yù)后更為嚴(yán)重。

浙大兒院自今年3月份開(kāi)展國(guó)內(nèi)首例應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn)，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡6Y8M-19Y，病程最短4月，最長(zhǎng)11年。第1例CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)間為2024為3月12日，第20例CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)間為2024年10月4日，期間僅花了不足7個(gè)月的時(shí)間，成為目前應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療難治性SLE患兒最多的醫(yī)院。

患兒來(lái)自全國(guó)各地

目前都已停用激素及免疫制劑

毛建華教授介紹，在001號(hào)病例于今年3月順利出院的消息得到廣泛關(guān)注后，山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國(guó)各地的SLE患兒慕名前來(lái)，路途遙遠(yuǎn)的跨越了數(shù)千公里。這些患兒都是經(jīng)過(guò)多種藥物治療后(最多的9種)仍處于SLE中重度活動(dòng)的患兒，SLEDAI-2K評(píng)分為8-23分。()

毛建華教授與001號(hào)病人

“治療后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑，部分病人SLEDAI-2K評(píng)分轉(zhuǎn)為0分，其余病人病情均有顯著好轉(zhuǎn)，意味著孩子的生活質(zhì)量將有非常大的提升，可以回歸到正常的生活。”

毛建華教授介紹，CAR-T細(xì)胞療法是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的簡(jiǎn)稱。它把病人自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來(lái)，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別并攻擊特定的靶細(xì)胞，再把改造過(guò)后的T細(xì)胞注射回病人身體，從而消滅異常的靶細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法早期主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤，近年來(lái)開(kāi)始有其他領(lǐng)域的拓展。正是基于這樣的背景，浙大兒院從今年年初啟動(dòng)了CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn)，面向全國(guó)招募受試者。

腎臟內(nèi)科主治醫(yī)師何雪作為CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目聯(lián)絡(luò)人，時(shí)刻關(guān)注患兒的恢復(fù)情況。她透露，001號(hào)病例目前已完成細(xì)胞回輸超過(guò)半年，目前已經(jīng)沒(méi)有什么紅斑狼瘡癥狀，面部皮疹消退，蛋白尿消失，9月份已經(jīng)返回校園。

002號(hào)病例回輸后近5月，目前僅有少量蛋白尿;003號(hào)病例持續(xù)3年的全身重度皮疹已完全消退;004號(hào)病例已停用長(zhǎng)達(dá)11年的藥物治療;005號(hào)病例系SLE合并急性竭血液透析患者，經(jīng)治療后血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L，尿量從50-100ml上升到800-1000ml，已經(jīng)大大緩解臨床癥狀。剩余的15個(gè)病例隨訪時(shí)間還不是很長(zhǎng)，有待進(jìn)一步隨訪觀察，但就目前的各項(xiàng)指標(biāo)而言，也都出現(xiàn)恢復(fù)好轉(zhuǎn)。

不僅療效顯著，不良反應(yīng)也相對(duì)較輕

患兒們紛紛籌劃“要好好吃一頓”

那么，應(yīng)用自體靶向CD9 CAR-T細(xì)胞治療法，不良反應(yīng)大不大?在治療過(guò)程中，是否具有很高風(fēng)險(xiǎn)?

毛建華教授與紅斑狼瘡患兒

毛建華教授表示，從目前的情況看，CAR-T細(xì)胞治療不良反應(yīng)相對(duì)較輕，20例患者均未出現(xiàn)輸注時(shí)過(guò)敏反應(yīng)。CAR-T治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是患者在細(xì)胞回輸后第7-10天可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適，給予退熱藥物對(duì)癥治療即可。同時(shí)，有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，給予對(duì)癥治療后也很快好轉(zhuǎn)。

也許正是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)相對(duì)較輕，患兒們?cè)谥委熀蠡謴?fù)都較快，很少提及治療中的痛苦，紛紛對(duì)未來(lái)生活充滿期待。

“之前吃藥太苦了，難以下咽，我最希望的就是通過(guò)治療，可以不用再吃藥，現(xiàn)在如愿了。希望出院后能夠好吃好喝的，不用再忌口。好想吃辣條。”一個(gè)被SLE折磨了四年多的十六歲女孩說(shuō)。

一個(gè)同樣被SLE折磨了將近4年的15歲大男孩，在CAR-T細(xì)胞回輸半個(gè)多月后，臉上的皮疹已明顯消退，整個(gè)人看起來(lái)精神、帥氣了很多，在談及最迫切的愿望時(shí)，也是“可以不再吃藥”“好好吃一頓”。

“每次吃了藥都會(huì)惡心、嘔吐，整個(gè)人非常難受，這幾年一直是這樣，所以非常非常希望自己能夠停藥。這幾天，可以不用再吃藥，實(shí)在是太好了，希望以后再也不用吃這種藥了。”因?yàn)橐呀?jīng)將近4年吃的都是淡而無(wú)味、經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的食物，男孩也最希望面對(duì)“美食誘惑”不用再克制。

一個(gè)被疾病折磨了三年多的11歲SLE女孩，因?yàn)殚L(zhǎng)期吃藥體重增長(zhǎng)了很多，從小時(shí)候的“瘦瘦的”，變成了現(xiàn)在的“胖胖的”。正值青春期的她，希望自己的滿月臉、多肉體，能夠隨著跟激素的告別而消失。雖然懷有變瘦、變美的愿望，在說(shuō)到治好后最想做的事的時(shí)候，她的答案卻也是同樣的答案：“好好吃一頓”。

“SLE給患兒帶來(lái)的不僅有疾病折磨，還有長(zhǎng)期服藥、經(jīng)常復(fù)診、飲食忌口等多種煩惱，他們?cè)谥委熀箫@現(xiàn)對(duì)更加美好生活的向往，說(shuō)明身體好轉(zhuǎn)、食欲增加。”毛建華教授表示，項(xiàng)目開(kāi)展的初衷，就是想通過(guò)科技的進(jìn)步，造福這些深受疾病折磨的孩子，讓他們可以好好吃飯、重新上學(xué)、重啟人生，過(guò)上正常同齡兒童一樣的生活，是對(duì)臨床工作者最好的鼓勵(lì)。

研究團(tuán)隊(duì)已備好“糧草”

更廣范圍向紅斑狼瘡發(fā)起“阻擊”

毛教授透露，隨著020號(hào)病例實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞回輸，今年年初發(fā)起的“靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞(CAR-T)治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(cSLE)”臨床研究宣告順利完成。

接下去，研究團(tuán)隊(duì)將“乘勝追擊”，對(duì)SLE發(fā)起更廣范圍的“阻擊”，造福更多的患者。目前，新的研究項(xiàng)目“通用型靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”研究(靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究)已基本準(zhǔn)備完成，預(yù)計(jì)將在10月中旬正式啟動(dòng)。

他表示，通用型CAR-T又稱同種異體CAR-T，與首期研究項(xiàng)目的自體CAR-T相比，是從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，并在體外通過(guò)基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴(kuò)增，制備成現(xiàn)貨型的細(xì)胞藥物。由于其來(lái)源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，同時(shí)也進(jìn)一步拓展了CAR-T細(xì)胞療法治療SLE的應(yīng)用范圍，因?yàn)橛行┤瞬贿m合單采或者不具備單采的條件。

同時(shí)嘗試將CAR-T 應(yīng)用于其他嚴(yán)重疾病

已面向全國(guó)招募ANCA

相關(guān)性血管炎(AAV)

和多藥耐藥型激素耐性腎病綜合征

(MDR-SRNS)受試者

“我們的目標(biāo)不只是把CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，還希望把這種技術(shù)應(yīng)用于其他嚴(yán)重疾病，給更多患者帶去希望。”

毛建華教授表示，從今年7月開(kāi)始，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)面向全國(guó)發(fā)起ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)患者和多藥耐藥型激素耐性腎病綜合征(MDR-SRNS)的臨床試驗(yàn)，符合條件的患者可以入組。

盡管CAR-T細(xì)胞療法成本昂貴，市價(jià)達(dá)百萬(wàn)，但患兒入組該臨床試驗(yàn)后，有科研經(jīng)費(fèi)支撐，相關(guān)企業(yè)(重慶精準(zhǔn)生物)提供免費(fèi)服務(wù)，患兒家庭只需支付CAR-T細(xì)胞療法之外的常規(guī)醫(yī)療費(fèi)用，負(fù)擔(dān)大大減輕。

附：相關(guān)病例信息

01

【001號(hào)病例】

12歲女孩，三年多前確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，臉上反復(fù)出現(xiàn)蝴蝶斑，身上經(jīng)常有皮疹反復(fù)，2024年2月，在隨診時(shí)發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)了尿蛋白，檢查結(jié)果顯示24小時(shí)尿蛋白定量高達(dá)2000毫克，接近大量尿蛋白，如果繼續(xù)升高，將進(jìn)展為腎病綜合征和慢性腎功能不全。

2?8?，入組到紅斑狼瘡CAR-T治療臨床研究項(xiàng)?。2?22?，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)她完成T細(xì)胞單采。3?12?，經(jīng)過(guò)CAR-T處理后的細(xì)胞被回輸?shù)綘N燦體內(nèi)。3月27日，回輸半個(gè)月后，已停用一切藥物，尿蛋白明顯減少，?疹和?腔潰瘍都沒(méi)有新發(fā)。10月8日，回輸不到7個(gè)月，血清學(xué)dsDNA偏高，但臉上皮疹、蛋白尿都已消失，基本沒(méi)有狼瘡臨床癥狀，達(dá)到臨床緩解。9月份開(kāi)始上學(xué)。

02

【廣東12歲男孩病例】

病例3是一個(gè)來(lái)自廣東的12歲男孩，有5年多的病史了，經(jīng)過(guò)激素、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、他克莫司......等7個(gè)藥物治療后他仍有嚴(yán)重的皮疹和蛋白尿。經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)生推薦，他的父親帶著孩子千里迢迢來(lái)到了杭州。孩子戴著口罩，有點(diǎn)內(nèi)向，看到我們的第一句話就是“我已經(jīng)戴了3年的口罩了”。在給予CAR-T細(xì)胞治療后，他的蛋白尿在1個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)陰了，而他的全身皮疹也在逐漸消退，在第3個(gè)月來(lái)我們醫(yī)院復(fù)查時(shí)，他已經(jīng)變成了一個(gè)白白凈凈的小男孩，性格開(kāi)朗了，臉上笑容也多了。休學(xué)1年的他在今年9月份已經(jīng)重新踏入校園。

03

【山東15歲女孩病例】

病例5是一個(gè)來(lái)自山東的15歲女孩，2年多的病史，但病情進(jìn)展很快，在今年3月份因?yàn)楦腥居謱?dǎo)致了急性腎衰竭，并開(kāi)始進(jìn)行血透治療。家長(zhǎng)輾轉(zhuǎn)聯(lián)系到我們醫(yī)院。因?yàn)槟I衰竭，孩子的情況并不符合我們的入排要求，但考慮到CAR-T治療可能是孩子的一線希望，可能讓孩子脫離終身的血透，在孩子父母的大力支持下，我們進(jìn)行了多科室討論，特地為這個(gè)孩子申請(qǐng)了倫理批準(zhǔn)，并特別制定了清淋方案和CAR-T治療。而功夫不負(fù)有心人，在這個(gè)孩子身上我們看到了CAR-T治療的曙光和希望，經(jīng)治療后血肌酐從最高700umol/L余下降至170umol/L，尿量從50-100ml上升到800-1000ml，而她也變成一個(gè)芊芊苗條的女孩。